多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種女性常見的內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為高雄激素、排卵障礙以及卵巢多囊樣改變，尤其是青春期和育齡期的女性，其發(fā)病率高達(dá)5%～10%。多囊卵巢綜合征往往會引起代謝方面障礙，包括胰島素抵抗、肥胖、肝臟脂肪變性等。

多囊卵巢綜合征的治療，相當(dāng)比較困難，治療手段較少，通常是選擇抑制過高的雄激素，最近的研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者中的NAD+水平會顯著降低，科學(xué)家推測NMN或能治療多囊卵巢綜合征。

近期，澳洲新南威爾士大學(xué)在《Molecular Metabolism》上發(fā)表了一項研究，證實了之前的推測，他們發(fā)現(xiàn)NMN能完全恢復(fù)多囊卵巢綜合征引起的代謝失調(diào)。他們給予患有多囊卵巢綜合征的雌性小鼠8周的NMN，發(fā)現(xiàn)治療后小鼠的空腹胰島素水平幾乎接近于正常小鼠，高胰島素血癥、肥胖和肝臟脂質(zhì)沉積均出現(xiàn)了明顯改善，同時肌肉中的NAD+水平也得到了恢復(fù)。

多囊卵巢綜合征(PCOS) 作為一種常見且復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，由具有以下三個診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩個的女性診斷：臨床和/或生化雄激素過多癥、少排卵或無排卵和觀察到多囊卵巢形態(tài) (PCOM)關(guān)于超聲。這些患者還患有更廣泛的繼發(fā)性疾病，包括生殖、內(nèi)分泌、代謝和心理特征。不良代謝特征雖然不包括在診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但存在于大多數(shù)患有 PCOS 的女性中，包括胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、肝脂肪變性以及 2 型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加。

PCOS 的管理有多種治療選擇，從改變生活方式（飲食和運動干預(yù)）和藥物治療到更具侵入性的策略，如腹腔鏡卵巢鉆孔和減肥手術(shù)。

盡管 PCOS 對健康和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了重大影響，但目前還沒有監(jiān)管部門批準(zhǔn)的治療 PCOS 的藥物，目前的管理策略并不理想，因為它們依賴于對癥治療。 

30-75% 的 PCOS 女性存在體重超標(biāo)，肥胖會加重 PCOS 癥狀的表現(xiàn)。減肥可有效改善與 PCOS 相關(guān)的臨床結(jié)果，因此 2018 年 PCOS 評估和管理國際循證指南建議對所有 PCOS 女性進(jìn)行生活方式干預(yù)。盡管據(jù)報道適度減重 5-15% 對 PCOS 的許多關(guān)鍵特征具有有益影響，但體重管理對 PCOS 患者尤其具有挑戰(zhàn)性，Cochrane 評價報告稱，患有 PCOS 的女性的減重率高達(dá) 46%。此外，臨床數(shù)據(jù)表明，體重管理干預(yù)對 PCOS 女性的效果可能不如沒有 PCOS 的女性，這與最近的證據(jù)一致，表明高雄激素 PCOS 小鼠模型的代謝系統(tǒng)反應(yīng)能力下降飲食的變化。雄激素升高代表 PCOS 的一個主要特征，許多證據(jù)支持雄激素在 PCOS 特征發(fā)展中的作用。使用抗雄激素藥物靶向抑制雄激素過多可以改善 PCOS 的幾個特征，但也有證據(jù)表明抗雄激素具有不可接受的肝毒性，限制了它們在 PCOS 中的使用。因此，雖然全身性雄激素阻斷是治療 PCOS 的合理方法，但仍需要新的治療方法來解決 PCOS 的影響。

PCOS 期間的胰島素抵抗和代謝功能障礙不同于糖尿病前期典型觀察到的代謝綜合征。PCOS 患者的高胰島素正常血糖鉗夾研究表明，無論肥胖程度如何，外周胰島素抵抗都非常嚴(yán)重，但在瘦患者中，肝葡萄糖輸出的抑制仍然是胰島素敏感的。同樣，雄激素給藥會嚴(yán)重?fù)p害外周胰島素抵抗，但不會影響女性的肝葡萄糖輸出。正如在胰島素抵抗期間所預(yù)期的那樣，PCOS 患者的胰島素水平升高，伴隨著肥胖和肝脂肪變性增加，這可能繼發(fā)于高胰島素血癥和胰島素抵抗。

二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，常用于患有 PCOS 的女性，但關(guān)于其改善 PCOS 代謝特征的功效的報道各不相同。鑒于 PCOS 患者胰島素抵抗的獨特性質(zhì)，增強(qiáng)肌肉胰島素敏感性的干預(yù)措施將具有獨特的優(yōu)勢，可改善 PCOS 患者的整體代謝穩(wěn)態(tài)。

恢復(fù)胰島素敏感性的一種方法是通過提高必需的氧化還原輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+ )，其水平在衰老和代謝疾病期間下降最近發(fā)現(xiàn) NAD+ 水平在PCOS 卵巢的顆粒細(xì)胞中受損。NAD+ 是能量代謝、 DNA 修復(fù)和表觀遺傳維持所必需的，其水平可以通過使用其代謝前體煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核苷 (NR) 進(jìn)行治療來恢復(fù)。廣泛的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，使用這些前體進(jìn)行治療可以改善代謝疾病 、生育能力低下、神經(jīng)認(rèn)知障礙和整體晚年健康。

重要的是，最近一項對絕經(jīng)后、肥胖、糖尿病前期婦女進(jìn)行 NMN 治療的安慰劑對照、雙盲臨床試驗表明，NMN 恢復(fù)了骨骼肌中的胰島素敏感性。鑒于這一肥胖、前驅(qū)糖尿病絕經(jīng)后女性患者的內(nèi)分泌和代謝特征部分類似于在年輕 PCOS 患者中觀察到的特征，研究團(tuán)隊試圖驗證在高雄激素 PCOS 環(huán)境中誘導(dǎo)的骨骼肌胰島素抵抗由以下因素介導(dǎo)的假設(shè)：NAD+ 水平下降。如果屬實，這將支持通過 NMN 治療靶向治療與 PCOS 相關(guān)的胰島素抵抗和代謝功能障礙。

在這項研究中，研究人員在青春期雌性小鼠中使用慢性二氫睪酮(DHT) 治療，這是一種成熟的PCOS動物模型。在 DHT 治療 12 周后，動物還通過將NMN添加到飲用水中（2g/L）再接受 8 周，如圖A 所示。

DHT 治療概括了 PCOS 的生殖特征，破壞了規(guī)律的發(fā)情周期模式（圖B，C）。此外，在該模型中還概括了排卵的中斷，這是 PCOS 的一個決定性特征，這通過暴露于 DHT 的女性卵巢中沒有黃體得到證實（圖D、E ）。

研究人員發(fā)現(xiàn)在 PCOS 的高雄激素化嚙齒動物模型中肌肉中的 NAD+ 水平顯著降低，并且用 NAD+ 前體 NMN 治療可以糾正這種缺陷。肌肉中 NAD+ 水平的恢復(fù)伴隨著 DHT 治療誘導(dǎo)的一系列代謝參數(shù)的改善，包括高胰島素血癥、肥胖和肝脂質(zhì)沉積。

試驗證實由于 NMN 治療 PCOS 小鼠空腹胰島素水平降低與肥胖和肝脂肪變性降低相關(guān)，肌肉中的慢性雄激素受體信號會降低 NAD+ 水平，從而導(dǎo)致胰島素敏感性降低和代償性高胰島素血癥，從而驅(qū)動肝臟從頭開始脂肪生成和脂肪組織擴(kuò)張。因此，使用 NMN 治療糾正肌肉中的這種 NAD+ 缺陷可用作解決PCOS 期間觀察到的不同代謝綜合征的策略。

代謝失調(diào)是 PCOS 的獨特特征，研究表明 PCOS 與 NAD+ 的缺陷有關(guān)。這種下降可以通過用 NMN 治療來糾正，從而降低空腹胰島素水平、減少肥胖和減少脂肪肝。鑒于 NMN 正在進(jìn)行的臨床轉(zhuǎn)化以及其他前體（如 NR）的廣泛使用，這項工作可能代表了一種治療女性 PCOS 代謝特征的有前景的策略。

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