許多抗癌藥物的有效性取決于特定代謝物的產(chǎn)生，這些代謝物可能會改變它們的治療或毒性特性。一種重要的生物轉(zhuǎn)化途徑是親電子化合物與還原型谷胱甘肽（GSH）的結(jié)合，它可以是非酶促的或由谷胱甘肽依賴性酶催化的。谷胱甘肽通常與抗癌藥物或其代謝物結(jié)合形成更具極性和水溶性的谷胱甘肽 S-結(jié)合物，很容易排出體外。

近期有研究團隊認(rèn)為谷胱甘肽介導(dǎo)的抗癌藥物偶聯(lián)的知識對于改善癌癥治療和預(yù)防癌癥的耐藥性是值得注意的。

谷胱甘肽是在所有動物組織、植物、真菌和一些微生物中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞內(nèi)含硫醇三肽。在生理條件下，它主要以還原形式（GSH）存在于細(xì)胞質(zhì)中，這也是生物活性形式。人體細(xì)胞中的 GSH 濃度通常在 0.1 到 10 mmol/L 之間，最集中在肝臟（高達 10 mmol/L）、脾臟、腎臟、晶狀體、紅細(xì)胞和白細(xì)胞，其中其消耗或改變與各種疾病有關(guān)，包括癌癥、心血管疾病、炎癥、免疫、代謝和神經(jīng)退行性疾病。

GSH 在生物學(xué)上的重要作用與蛋白質(zhì)的 -SH 部分再生的可能性有關(guān)，它抵消了氧化反應(yīng)的影響，使細(xì)胞蛋白質(zhì)失活。該化合物還參與將核糖核苷酸還原為脫氧核糖核苷酸，它對 DNA 生物合成和相關(guān)的增殖過程有直接影響。此外，它介導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運。谷胱甘肽作為半胱氨酸的儲存器和轉(zhuǎn)運體、鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑、許多細(xì)胞質(zhì)酶的多功能輔助因子，它是線粒體機制與細(xì)胞死亡的聯(lián)系。

除了上述功能外，GSH 還是系統(tǒng)的重要組成部分，通過 GSH S-綴合物的形成，對親電子異生物質(zhì)和代謝產(chǎn)生的自由基，即活性氧 (ROS) 進行解毒。因此，它在保護細(xì)胞免受各種外源性和內(nèi)源性潛在有害化合物的侵害方面發(fā)揮著核心作用。因此，解毒途徑的有效性取決于 GSH 的細(xì)胞內(nèi)濃度、具有適當(dāng)特異性的 GST 的存在或細(xì)胞快速再合成 GSH 的能力。

GSH 與親電子化合物與 GSH S-結(jié)合物的結(jié)合反應(yīng)主要發(fā)生在肝臟中，肝臟輸出 GSH 并具有最高的 GST 活性。盡管通過與 GSH 結(jié)合，許多化合物的毒性低于原始母體異生素，但據(jù)報道，一些藥物，包括具有抗癌活性的藥物，在此反應(yīng)后變得更具反應(yīng)性。因此，GSH 偶聯(lián)也可能在藥物生物活化過程中發(fā)揮重要作用。

GSH 與廣譜親電試劑的親核共軛和將相應(yīng)的 GSH S 結(jié)合物從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運出來已被證明可以作為包括抗癌藥物在內(nèi)的外源性物質(zhì)解毒系統(tǒng)發(fā)揮作用。該系統(tǒng)的主要成分包括 GSH、GSH 相關(guān)酶（主要是 GST）和 GSH S-共軛輸出泵（GS-X 泵）。

系統(tǒng)反應(yīng)的最終產(chǎn)物通常比母體化合物無毒、極性更強、更易溶于水，并且很容易通過膽汁或尿液排出體外。

雖然所呈現(xiàn)的巰基酸途徑和巰基酸衍生物的運輸可能因不同的化合物和物種而異，但 GSH 結(jié)合代表了通過解毒機制的細(xì)胞保護過程。

人們普遍認(rèn)為，異生物質(zhì)的 GSH 結(jié)合和硫醚轉(zhuǎn)化為巰基酸是生物體抵御潛在有害化合物的生化防御。通常，由于解毒過程，許多物質(zhì)會完全或部分失去其毒性。

GSH 結(jié)合在藥物解毒中的重要性取決于它代謝為反應(yīng)性中間體的程度。該反應(yīng)可以是非酶（即化學(xué)）或酶催化的，其中 GST 發(fā)揮最大作用。

當(dāng)產(chǎn)生軟而強的親電子試劑時，第一個被認(rèn)為特別有效。反過來，軟但弱的親電試劑（或硬親電試劑）的結(jié)合需要酶促干預(yù)以產(chǎn)生有效的 GSH 結(jié)合。

為了處理各種各樣的潛在底物，存在多種 GST。在人體中，肝細(xì)胞溶質(zhì) GST 活性水平最高，其次是腎、肺和腸。有許多報告表明，結(jié)構(gòu)不同的抗癌藥物通過 GST 催化的過程形成 GSH S-結(jié)合物，然后降解并從體內(nèi)去除。

一方面，與 GSH 相關(guān)的解毒途徑降低了藥物反應(yīng)性并防止了可能由親電子代謝物或 ROS 引起的對細(xì)胞大分子的進一步損害。在許多癌癥中，相對于周圍的健康組織，增強的非酶促 GSH 結(jié)合或編碼特定 GST 的基因的過度表達被發(fā)現(xiàn)有助于增加抗癌藥物的解毒作用。

▲抗癌藥物與 GSH 偶聯(lián)的機制和作用

通過 GSH 結(jié)合代謝的含邁克爾受體的抗癌療法的更多例子是阿法替尼、依魯替尼和來那替尼。它們都是各種酪氨酸激酶的抑制劑，并使用它們自己的邁克爾受體部分與目標(biāo)蛋白質(zhì)的游離半胱氨酸殘基不可逆地結(jié)合。

近年來，邁克爾受體對調(diào)節(jié)蛋白的這種靶向共價修飾被認(rèn)為是一種有前途的藥物發(fā)現(xiàn)方法?？梢灶A(yù)期，GSH 在這些親電子藥物的清除中起著不可或缺的作用。

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